Prostaglandine -Struktur, Synthese, Funktionen, Inhibitoren

Der Prostaglandine Sie sind Substanzen, die Produktionshormonen und lokaler Wirkung von extrem kurzer Lebensdauer ähneln und aus mehrfach ungesättigten und sauerstoffhaltigen Fettsäuren mit einem breiten Spektrum potenter Krafteffekte bestehen. Sie werden von den meisten Eukaryoten und fast allen Organen und Zelltypen produziert.

Prostaglandine (abgekürzte PG) schuldet ihren Namen, dem sie zum ersten Mal aus der Schafprostata isoliert wurden. Sie sind Mitglieder einer Familie von essentiellen Fettsäuren, die als Eicosanoide bezeichnet werden und auf ihr Merkmal von 20 Kohlenstoffen anspielt (die griechische Wurzel "Eikosi", die verwendet wird, um diesen Begriff zu bilden, bedeutet zwanzig).

Quelle: Calvero. [Public Domain]

Trotz ihrer Multifunktionalität haben alle Prostaglandine die gleiche grundlegende molekulare Struktur. Sie stammen aus Arachidonsäure, was wiederum von Phospholipiden von Zellmembranen stammt.

Bei Bedarf werden sie freigesetzt, verwendet und auf inaktive Verbindungen abgebaut, ohne aus den Geweben zu wandern, in denen sie synthetisiert werden.

Prostaglandine unterscheiden sich von Hormonen in: 1) nicht von spezialisierten Drüsen produziert werden; und 2) nicht gespeichert werden und nicht von Ihrer Synthese -Site entfernt werden. Diese letzte Tatsache ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass sie sich in wenigen Sekunden verschlechtern. Manchmal werden sie jedoch Autocoide oder Gewebehormone bezeichnet.

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Geschichte

1930 r. Kurzrok und c. C. Lieb sagte, dass das Endometrium des menschlichen Uterus rhythmisch mit Samen ausgesetzt war und entspannt sei. 1935 u. S. Von Euler sagte, dass diese Art von Kontraktion auf die Wirkung einer Art ungesättigter Lipid bis dahin zurückzuführen sei, das er Prostaglandin nannte.

1957 s s. Bergström und J. Sjövall bezog sich zuerst auf die Synthese aus Arachidonsäure und die Isolierung in seiner kristallinen Form eines Prostagandins (PGF_2α). 1960 haben diese Autoren angeblich ein zweites Prostaglandin (PGE "gereinigt₂).

Zwischen 1962 und 1966 steams. Bergström (in Zusammenarbeit mit B. Samuelsson) und D. ZU. Van Dorp sagte, er habe die Synthese von PGE erreicht₂ aus Araquidonsäure und haben die kristallinen Strukturen des PGF aufklären_2α Und der PGE₂.

Diese Entdeckungen ermöglichten die Synthese von Prostaglandinen in ausreichenden Mengen, um pharmakologische Studien durchzuführen. 1971 J. J. R. Vane sagte, dass Aspirin und nicht steroidale entzündungshemmende Mittel die Synthese von Prostaglandinen hemmen.

Für seine Forschung zu Prostaglandinen, s, s. Von Euler im Jahr 1970 und s. Bergström, geb. Samuelsson und R. Vane 1982 erhielten sie den Nobelpreis für Medizin und Physiologie.

Struktur

Prostaglandine werden aus einem hypothetischen Lipid, Prostansäure genannt, mit 20 Kohlenstoffatomen abgeleitet, von denen diejenigen, die von 8 bis 12 nummeriert sind, einen Cyclopentano -Ring bilden, und diejenigen, die von 1 bis 7 und von 12 bis 20 nummeriert sind, bilden zwei Ketten Parallels (Parallels (Parallel) ((Parallel) (Parallel () (Parallels (Parallels) (4 bis 20) bilden sie. R1 und R2 angerufen), die vom Ring vom Ring beginnen.

Es gibt 16 oder mehr Prostaglandine, die größtenteils mit dem Akronym PG bezeichnet werden, zu dem ein dritter Buchstabe (A-I) hinzugefügt wird, der die Substituenten des Cyclopentano-Rings bezeichnet, und ein Index, das aus einer Zahl besteht, die die Menge an Doppelverbindungen in R1 und R1 bezeichnet R2 und manchmal auch für ein Symbol, das andere strukturelle Details bezeichnet.

Cycopentano -Ring -Substitute können zum Beispiel: a = Ketone sein α,β-ungesättigt (PGA); E = β-Hydroxicotone (PGE); F = 1,3-Dioles (PGF). PGA-PGI sind die primären Prostaglandingruppen.

Im Fall von PGF₂, Das Akronym zeigt an, dass es sich um ein Prostaglandin der F -Gruppe mit zwei Doppelbindungen in R1 und R2 handelt. Im Fall von PGF_α, α Zeigt an, dass sich die OH -Carbon 9 -Gruppe auf der gleichen Seite des Cyclopentano -Rings wie R1 befindet, während er in PGF ist_β, β Zeigt etwas an.

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Synthese

Die Prostaglandin -Synthese nimmt bei Reaktionsstimuli zu, die Zellmembranen wie chemische Reizstoffe, Infektionen oder mechanische Traumata stören. Entzündungsmediatoren wie Zytokine und Komplement auslösen diesen Prozess.

Phospholipase -Hydrolyse zu₂ macht Phospholipide der Zellmembran in Arachidonsäure, Vorläufer der meisten Eicosanoide, verwandeln. Cyclooxygenase -Katalyse (Cox -Enzyme), auch Prostaglandin -Synthes genannt₂.

Menschliche Zellen produzieren zwei Cyclooxygenase-Isoformen, COX-1 und COX-2. Diese haben 60% Homologie auf Aminosäureebene und sind in dreidimensionaler Struktur ähnlich.

COX-1 und COX-2 katalysieren zwei Reaktionsschritte: 1) Bildung von Zyklingring und Zugabe von zwei oder₂, PGG bilden₂; 2) Umwandlung einer Hydroperoxidgruppe in einer OH -Gruppe, um PGH zu bilden₂. Durch Wirkung anderer Enzyme, pgh₂ Es verwandelt sich in die anderen Prostaglandine.

Trotz der katalysierenden Reaktionsschritte bestimmen Unterschiede in den Zellort-, Expressions-, Regulations- und Substratanforderungen zwischen COX-1 und COX-2, dass jeweils die Synthese von strukturell und funktionell unterschiedlichen Prostaglandinen initiiert wird.

Funktionen

Da das Spektrum seiner Wirkmodi und physiologischen Effekte sehr breit ist, ist es schwierig, eine umfassende und detaillierte Liste der Prostaglandin -Funktionen auszuarbeiten.

Im Allgemeinen können diese Funktionen basierend auf den beiden beteiligten Cox -Enzymen klassifiziert werden.

COX-1 fördert die dauerhafte Synthese von Prostaglandinen, die für die tägliche Körperhomöostase erforderlich sind, die den Blutfluss, die Kontraktion und die Entspannung der Muskeln von Verdauungs- und Atemwegssystemen, Temperatur, Proliferation von Magen- und Darmschleimhaut, der Betrieb von Thrombozigungen und Antithrombogenese modulieren.

COX-2 fördert die transiente Synthese von Prostaglandinen, die für eventuelle physiologische Prozesse oder zur Heilung von Krankheiten oder traumatischen Schäden erforderlich sind, die Entzündungen, Fieber, Schmerzen, Heilung, Anpassung an Nierenstress, die Ablagerung von Trabekulärknochen, Eisprung, Plattentation, Plattentation, Plattentation, Ablagerung, Plattentation, Ablagerung, Plattentation, Nierenstress, modulieren Uteruskontraktionen und Arbeit.

Rezeptoren

Um seine Vielzahl von Funktionen zu erfüllen, müssen Prostaglandine an Rezeptoren (Oberflächenproteine, an die sie fixiert sind) spezifisch für die Zielzellen gebunden sein. Die Wirkungsweise von Prostaglandinen hängt möglicherweise weniger von ihrer molekularen Struktur ab als von diesen Rezeptoren.

Es gibt Prostaglandinrezeptoren in allen Körpergeweben. Obwohl diese Rezeptoren gemeinsame strukturelle Eigenschaften haben, zeigen sie Spezifität zu primären Prostaglandinengruppen.

Zum Beispiel PGE₂ bindet an DP -Rezeptoren, EP_1, EP₂, EP₃ und EP₄; PGI₂ bindet an den IP -Empfänger; PGF_2α schließt sich dem FP -Empfänger an; TXA₂ bindet an den TP -Empfänger.

Prostaglandine und diese Rezeptoren wirken in Verbindung mit einer Gruppe von regulatorischen Molekülen, die G -Proteine ​​bezeichnen, die Signale über Zellmembranen senden können, was als Transduktion bezeichnet wird.

Durch einen komplexen molekularen Mechanismus wirken G -Proteine ​​als Schalter, die ausgeschaltet werden können oder auf.

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Entzündung

Die vier klassischen Symptome von Entzündungen sind Ödeme, Rouge, hohe Temperatur und Schmerzen. Entzündung Eine Reaktion des Immunsystems auf mechanische Traumata, chemische Mittel, Verbrennungen, Infektionen und verschiedene Pathologien. Es ist eine Anpassung, die es normalerweise ermöglicht, Gewebe zu heilen und das physiologische Gleichgewicht wiederherzustellen.

An der Entwicklung von Gewebe- und organischen Schäden, Arthritis, Krebs und Autoimmun-, Herz -Kreislauf- und neurodegenerativen Erkrankungen können anhaltende Entzündungen beteiligt sein. Drei Prostaglandine, insbesondere PGE₂, PGI₂ und PGD₂, Sie spielen eine grundlegende Rolle bei der Entwicklung und Dauer der Entzündung.

PGE₂ Es ist das häufigste und funktional vielfältigste Prostaglandin. Es ist von großem Interesse, weil es an den vier klassischen Symptomen von Entzündungen beteiligt ist.

Ödeme, Erröten und Temperatur erhöhen, da die arterielle Dilatation und die Gefäßpermeabilität zunehmen. Erzeugt Schmerzen, weil es direkt auf das Nervensystem wirkt.

PGI₂ Es ist ein starker Vasodilator von großer Bedeutung für die Regulierung der Herzhomöostase. Es ist das am häufigsten vorkommende Prostaglandin in der Synovialflüssigkeit arthritischer Gelenke. PGD₂ Es ist im Nervensystem und in peripheren Geweben vorhanden. Beide Prostaglandine verursachen akutes Ödem und Schmerzen.

Inhibitoren

Acetylsalicylsäure (AAC) oder Aspirin wurde von 1899 von der deutschen Pharmaunternehmen Bayer Händler. 1971 wurde festgestellt, dass Aspirinakte die Synthese von Prostaglandinen hemmen.

AAC-Form durch Acetylierung eine kovalente Bindung mit dem aktiven Zentrum der Cycloxygenas-Enzyme (COX-1, COX-2). Diese Reaktion ist irreversibel und erzeugt einen inaktiven AAC-Cox-Komplex. In diesem Fall müssen die Zellen neue Cox -Moleküle produzieren, um die Prostaglandine -Produktion wieder aufzunehmen.

Die Hemmung der Prostaglandinproduktion verringert Entzündungen und Schmerzen, die durch sie verursacht werden. Andere wichtige Funktionen sind jedoch ebenfalls betroffen.

Prostaglandine modulieren die Regeneration der Magenschleimhaut, die den Magen ihrer eigenen Säuren und Enzyme schützt. Der Verlust der Integrität dieser Schleimhaut kann das Erscheinungsbild von Geschwüren verursachen.

Zusätzlich zu AAC hemmt viele andere nicht -steroidale Anti -Inflammatorien (NSAIDs), die die Synthese von Prostaglandinen durch Inaktivierung von Cox -Enzymen hemmen.

Mehrere NSAIDs (in Klammern einige ihrer kommerziellen Namen) der gemeinsamen Verwendung sind: Acetamol oder Paracetamol (Tylenol^®Diclofenac (Voltaran^®), Etodolac (Lodine^®), Ibuprofen (Motrin^®), Indomethacin^®), Ketoprofen (Orudis^®), Meloxicam (movimex^®), Naproxen (Naprosyn^®), Piroxicam (Felde^®).

Verwandte Krankheiten

Störungen bei der Produktion und Wirkung von Prostaglandinen sind an Fortpflanzungsproblemen, entzündlichen Prozessen, Herz -Kreislauf -Erkrankungen und Krebs beteiligt.

Prostaglandine sind sehr wichtig in: 1) die Kontraktion von glatten Muskeln und Entzündungen, die den Menstruationszyklus und die Wehen beeinflusst; 2) die Immunantwort, die die Implementierung der Eizelle und die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft beeinflusst; 3) Der Gefäßton, der die Blutspannung während der Schwangerschaft beeinflusst.

Zu den Fortpflanzungsproblemen, die durch Misserfolge bei der Regulierung von Prostaglandinen verursacht werden.

Prostaglandine kontrollieren die entzündlichen Prozesse des Körpers und die Kontraktion der Bronchi. Wenn sich die Entzündung mehr als normal erstreckt, können rheumatoide Arthritis, Uveitis (Augenentzündung) und verschiedene allergische Erkrankungen, einschließlich Asthma, entwickeln.

Prostaglandine kontrollieren die kardiovaskuläre Homöostase und die Gefäßzellaktivität. Wenn die Prostaglandinaktivität defekt ist, können Infarkte, Thrombose, Thrombophilie, abnormale Blutungen, Atherosklerose und periphere Gefäßerkrankungen auftreten.

Kann Ihnen dienen: relative Häufigkeit

Prostaglandine haben immunsuppressive Wirkungen und können Karzinogene aktivieren, wodurch die Krebsentwicklung begünstigt wird. Die Überexpression des COX-2-Enzyms kann das Fortschreiten des Tumors beschleunigen.

Klinische Verwendung

Die Prostaglandine brachen ab 1990 in die klinische Szene ein. Sie sind von grundlegender Bedeutung für die Behandlung des Glaukoms aufgrund ihrer starken Fähigkeit zur Reduzierung des immträglichen Druck.

Prostaciclina (PGF₂) ist der stärkste Inhibitor der Thrombozytenaggregation. Missachtung von Thrombozytenaggregationen, die bereits im Kreislaufsystem vorhanden sind. Prostaciclin ist bei der Behandlung von Patienten mit pulmonaler Hypertonie von Vorteil.

Der PGE₁ Und PGE₂ Synthetische werden verwendet, um Arbeit zu induzieren. Der PGE₁ Es wird auch verwendet, um die zu halten Ductus arteriosus Bei angeborenen Herzerkrankungen von Kindern.

Die Behandlung mit exogenen Prostaglandinen könnte in Fällen helfen, in denen die Produktion von endogenen Prostaglandinen schlecht ist.

Beispiele für Prostaglandine

PGE₂ Es ist das Prostaglandin, das in der größten Vielfalt von Geweben vorhanden ist, daher hat es sehr unterschiedliche Funktionen. Es greift in die Reaktion auf Schmerzen, Vasodilatation (schützt vor Ischämie) und Bronchokonstriktion, Magenschutz (moduliert die Sekretion von Säure und Blutfluss des Magens), die Produktion von Schleim und Fieber.

Im Endometrium die PGE -Konzentration₂ Es steigt in der Lautenphase des Menstruationszyklus und erreicht sein Maximum während der Menstruation, was darauf hinweist, dass dieses Prostaglandin eine wichtige Rolle bei der weiblichen Fruchtbarkeit spielt.

Die PGD₂ Es ist im Zentralnervensystem und in peripheren Geweben vorhanden. Es verfügt über homöostatische und entzündliche Kapazität. Intervenes in Schlafkontrolle und Schmerzwahrnehmung. Es ist an Alzheimer -Krankheit und Asthma beteiligt.

PGF_2α Es ist in den glatten Muskeln der Bronchien, der Blutgefäße und der Gebärmutter vorhanden. Intervenes in Bronchokonstriktion und Gefäßton. Es kann Abtreibungen verursachen.

Thromboxans a₂ und B₂ (TXA₂, TXB₂) Sie sind Prostaglandine, die in Blutplättchen vorhanden sind. Prostaciclina (PGF₂) ist ein Prostaglandin, das im arteriellen Endothel vorhanden ist.

TXA₂ und TXB₂ Sie sind Vasokonstriktoren, die die Thrombozytenaggregation fördern. PGF₂ ist das Gegenteil. Die Homöostase des Kreislaufsystems hängt von der Wechselwirkung zwischen diesen Prostaglandinen ab.

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